À partir des années 1980, Roberto Calasso s’évade vers la littérature, et signe ses premiers romans. Parmi ses œuvres littéraires les plus célèbres figurent Les noces de Cadmos et Harmonie, Ka, K., L’ardeur et Le chasseur céleste, tous édités chez Gallimard. L’auteur glane plusieurs récompenses littéraires, comme le prix Chateaubriand pour La folie Baudelaire (en français chez Gallimard) et le prix du Meilleur Livre étranger pour Les noces de Cadmos et Harmonie. Son histoire personnelle ne quitte jamais son œuvre. Il raconte son parcours d’éditeur dans plusieurs de ses textes, comme Adelphiana 1963-2013 et L’empreinte de l’éditeur. Les deux ouvrages sont édités chez Adelphi.
Lecteur passionné et amoureux de la culture, il a traduit plusieurs ouvrages, dont Ecce homo, de Nietzsche (1969), Les aphorismes de Zürau, de Franz Kafka (2004), Mémoires d’un névropathe, de Daniel Paul Schreber, ou encore Récit du pèlerin, d’Ignace de Loyola. En 2020, Gallimard a publié son dernier ouvrage, Le chasseur céleste, dans lequel il s’intéresse à la transformation de l’homme d’animal en prédateur au fil de son histoire.